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黑色素瘤免疫治疗有望更精准

2020-03-25 01:01:31 来源:申博代理网登入
  (特约记者严丽)近日,中南大学湘雅医院皮肤科、中南大学湘雅个体化肿瘤免疫治疗临床研究中心黑素瘤研究团队在国际顶尖刊物《癌细胞》上发表研究论文。该研究论文首次揭示了腺苷信号通路ADORA1-ATF3轴调控肿瘤PD-L1的分子机制,提出了ADORA1靶向拮抗剂联合PD-1阻断剂有效治疗黑色素瘤的新策略,并鉴定出了预测PD-1阻断剂治疗效果的可靠筛选方法。

  皮肤黑色素瘤是由黑色素细胞异常增殖所导致的恶性肿瘤,居皮肤肿瘤致死原因的首位。黑色素瘤可独立发生于皮肤、黏膜及葡萄膜,具有侵袭力强、易转移、易复发等特点。在我国,最多见的皮肤黑素瘤临床类型为肢端型及黏膜型,且以每年3%~5%的发病速率快速增长,晚期皮肤黑素瘤两年生存率为15%,5年生存率为5%,恶性程度极高。

  近年来,在黑色素瘤治疗方面,除了采用传统手术、辅助性干扰素治疗、常规化疗和靶向治疗等治疗手段之外,以抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)及其程序性死亡配体1 (PD-L1)相互作用为主的免疫检查点阻断疗法有了革命性进展。但深入研究发现,该免疫疗法总体响应率不足40%,且有效筛选黑素瘤患者进行免疫治疗的评估策略缺失。探究导致PD-1单抗治疗无应答的免疫逃逸分子机制,开发筛选免疫治疗有效患者的高效策略,研发提高患者应答率的新治疗方法迫在眉睫。

  腺苷是构成机体能量来源ATP的核心代谢物。作为一种重要的内源性信号分子,腺苷的水平受到胞外核苷酸酶(CD73)、腺苷脱氢酶(ADA)、腺苷转运通道(ENT),以及调控上述分子的关键转录因子如缺氧诱导因子(Hif1a)等多种因素的影响。腺苷可作为配体,通过结合4种G蛋白偶联受体(ADORA1,ADORA2A,ADORA2B,ADORA3)参与调控细胞凋亡、细胞增殖、血管舒张、心脏节律、炎症等多种生理和病理过程。

  在该项研究中,陈翔教授团队通过采用基因编辑、靶向小分子化合物干预、高通量测序结合生物信息分析方法,揭示了抑制腺苷ADORA1-cAMP信号轴,可调控黑素瘤细胞中关键转录因子ATF3表达水平,上调黑素瘤细胞PD-L1的表达,促进杀伤性CD8+T细胞的耗竭,进而促进肿瘤免疫逃逸。在功能上,通过临床前研究,证明了ADORA1靶向拮抗剂可以增强PD-1单抗治疗黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的疗效。通过回顾性分析接受抗PD-1单抗治疗患者的治疗前的肿瘤组织样本,发现了肿瘤组织中ADORA1低、ATF3高或PD-L1高的患者应答率更高、预后更好。
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